Tradicija sakupljanja starina u Sisku postoji više od 150 godina. Na inicijativu inž. Jerka Bauera 29.ožujka 1942. godine u Sisku je osnovano društvo "Muzej i knjižnica grada Siska" sa svrhom "skupljanja povijesno-umjetničkih predmeta i uređenja muzejskih zbirki i knjižnice". Prigodom održavanja osnivačke skupštine priređena je izložba predmeta koji su činili jezgru muzejskog inventara.

Nakon Drugog svjetskog rata, 1945. godine društvo se prijavilo Narodnoj vlasti i nastavilo rad pod imenom "Gradski muzej Sisak".

Godine 1951. rad Gradskog muzeja uvršten je gradski proračun, za smještaj su mu dodijeljene prostorije u kući Katarine Colussi, današnjiTrg hrvatskih branitelja, a za prvi svibnja iste godine otvorena je prva muzejska izložba. Te godine u ulici kralja Tomislava broj 10 uređena je "Memorijalna bravarska radionica" u kojoj je Josip Broz Tito izučio zanat i pripojena Gradskom muzeju.

Godine 1957. u Sisku je osnovan Muzej i arhiv narodne revolucije za područje Siska, Petrinje, Gline, Kostajnice i Dvora. Za potrebe ovog muzeja otkupljena je zgrada u ulici kralja Tomislava br. 10, pa je u njegovu nadležnost prešla "Memorijalna bravarska radionica".

Na osnovi rješenja Skupštine općine Sisak od 15, prosinca 1964. godine dolazi do spajanja Gradskog muzeja i Muzeja i arhiva revolucije u jedinstvenu muzejsku instituciju - Muzej Sisak. Ova institucija kao integrirana ustanova djeluje od 1. siječnja 1965. godine i obavlja muzejsku djelatnost na području općina: Sisak, Petrinja, Glina, Kostajnica i Dvor. U sastavu Muzeja je od 1.siječnja 1965. do 31. prosinca 1967. godine služba zaštite spomenika kulture, koje obuhvaća uz navedene općine i područje općina Kutina, Ivanić Grad i Novske.

Godine 1966. Skupština općine Sisak dodjeljuje na korištenje Muzeju, umjesto zgrade "Colussi" (danas zgrada Županijskog katastra) zgradu na Trgu bana Josipa Jelačića br. 6 - Veliki kaptol, spomenik kulture 1. kategorije, a nakon rekonstrukcije 1968. godine i tvrđu Stari grad Sisak, spomenik kulture O. kategorije.

U sladu s ovakvim razvojem i prostornim proširenjem Muzej Sisak se formira kao kompleksni zavičajni muzej sa zbirkama: arheološka s numizmatikom, etnografskom, kulturno- povijesnom, galerijskom, zbirkom radničkog pokreta i zbirke NOB-a i socijalističke izgradnje, te pratećim djelatnostima: preparatorskom radionicom, stručnom knjižnicom i foto-tekom i foto-laboratorijem.

U skladu s društveno političkim promjenama 1990. godine objedinjene su zbirke: radnički pokret, NOB i socijalistička izgradnja i formirana zbirka novije povijesti i suvremenosti.

Novim Statutom i Pravilnikom o unutrašnjem ustrojstvu i radu Muzeja 1995. godine promijenjen je njegov naziv u Gradski muzej Sisak čime je utvrđeno i novo područje njegovog djelovanja.

Kroz proteklih pedeset godina istraživanjima, otkupom, darovima i donacijama skupljeno je i stručno obrađeno više od 25 000 inventarskih brojeva muzejske građe.

Muzej je aktivno sudjelovao u kulturno-prosvjetnom životu grada organiziranjem stalnih i povremenih muzejsko-galerijskih izložbi uz koje su tiskani plakati, katalozi i prospekti, prigodnih stručnih predavanja, znanstvenih skupova, te kao izdavač ili suizdavač nekoliko zbornika, monografija i kalendara.